Supernatural, kaybolan babalarını aramak üzere ülkeyi dolaşan ve karşılarına çıkan kötü ruhlarla savaşan iki kardeşin - Sam ve Dean - hikayesini anlatıyor.

Babaları John, yıllar önce karısının doğaüstü güçlere sahip kötü bir valık tarafından öldürülmesi üzerine, küçük çocuklarını bu kötü varlıkları avlama konusunda yetiştirmiştir. Abi Dean hep babasının izinden gitmiş, yaratık avlama konusunda çok istekli serseri ruhlu bir genç adam iken, kardeşi Sam ise yaşadığı onca şeyden sonra normal bir hayatın peşinde koşan ve okumayı seçen biridir. Fakat 22 yıl sonra, yani günümüzde, John'un kaybolması üzerine oğulları tekrar biraraya gelip babalarını aramaya çıkarlar.